Chorea Huntington

definisjon

Den genetiske sykdommen Huntingtons chorea er oppkalt etter legen George Huntington i New York, som først beskrev sykdommen i 1872. Det greske ordet chorea betyr dans og beskriver hyperkinesis som er karakteristisk for sykdommen, som er preget av ufrivillige, plutselige, uregelmessige og uforutsigbare bevegelser i ekstremiteter, ansikt, nakke og koffert. Andre kjennetegn ved sykdommen er psykiske og kognitive lidelser.

Epidemiologi

Huntingtons sykdom er en av de vanligste arvelige sykdommene i hjernen, med en forekomst på 2-10 tilfeller per 100 000 innbyggere. Imidlertid er det regionale forskjeller. For eksempel forekommer sykdommen mye sjeldnere i Finland, Kina og Japan (forekomst 1 av 100.000 innbyggere). Årsaken til dette er ikke kjent.

Menn og kvinner er like berørt. Maksimal alder er rundt 40 år. Med et økende antall trillinger (se avsnittet "Årsaker"), manifesterer sykdommen seg tidligere.

årsaker

Huntingtons sykdom er en genetisk sykdom. Sykdommen arves som et autosomalt dominerende trekk. Det ansvarlige genet - også kjent som Huntingtin-genet (HTT) - ligger på den korte armen av kromosom 4, genlokalet er p16.3. Gendefekten skaper et ustabilt genprodukt, forårsaket av amplifikasjonen av triplet repeats (CAG). Huntingtons sykdom er derfor en av trinukleotid-gjentatte sykdommer. Årsaken til det økte antallet triplettgjentakelser mistenkes å være en såkalt "glidning", en glidning av DNA-polymerasen under replikasjon.

Hos friske mennesker gjentas CAG-basetripletten omtrent 10-26 ganger. Med 27-35 gjentakelser blir ikke pasientene selv syke, men hos barna til disse pasientene øker sannsynligheten for sykdommen med ca 5%. Med 36-39 gjentakelser er det redusert penetrans, så ikke alle pasienter får sykdommen. Sannsynligheten for sykdom hos barn av disse pasientene er 50%. Manifest sykdom oppstår etter 40 CAG-gjentakelser. Jo mer CAG gjentas pasienter har, jo tidligere oppstår sykdommen. Fra rundt 60 CAG-gjentakelser forekommer sykdommen i ungdomsform, der sykdomsutbruddet er før fylte 20 år. Når mutasjonen arves fra faren, øker antall trillinger mer enn med arv på morssiden, som vanligvis er forbundet med en tidligere manifestasjon.

Hvis mutasjonen er arvet i flere påfølgende generasjoner, er det en økning i triplet repetisjoner og dermed en tidligere sykdomsutbrudd i neste generasjon. Dette er kjent som forventning.

Patogenese

CAG-repetisjonene i huntingtin-genet hos mennesker med Huntingtons sykdom er ustabile. Det resulterende genproduktet, huntingtinproteinet, er modifisert. Denne endrede formen for huntingtin ser ut til å ha toksiske effekter og amyloidlignende avleiringer forekommer i de berørte cellene. Videre viser disse cellene en forstyrret glukosemetabolisme og dermed en økt følsomhet for oksidativt stress og den eksitatoriske nevrotransmitteren glutamat. Huntingtons sykdom er en av de nevrodegenerative sykdommene, som for eksempel også inkluderer demens, Parkinsons, spinal muskelatrofi (SMA) og ALS.

Nevronfallet begynner i de GABA-ergiske nevronene i striatum, og på lang sikt foregår det også i thalamus og cortex. Ødeleggelsen av nevronene i striatum resulterer i en økt inhibering av den subthalamiske kjernen, som igjen fører til en redusert aktivering av inhiberende nevroner i pallidum og substantia nigra. Samlet sett resulterer dette i redusert hemming av thalamus, noe som fører til overdreven, ufrivillige bevegelser. Atrofi oppstår i hjernebarken når sykdommen utvikler seg.

Symptomer

Kognitive og psykiatriske lidelser

Huntingtons sykdom manifesterer seg ofte med psykologiske forandringer i begynnelsen, som vanligvis oppstår før motoriske symptomer. Affekt- og atferdsforstyrrelser vises, for eksempel økt irritabilitet, depresjon, apati eller tvangslidelse. Huntingtons sykdom er forbundet med økt risiko for selvmord. Kognitive evner kan svekkes. Demens utvikler seg regelmessig etter hvert som sykdommen utvikler seg.

Motoriske lidelser

Hyperkinesis og Westphal-variant

Mange pasienter merker ofte ikke de første bevegelsesforstyrrelsene deres selv. En tredjepartsanamnese er derfor av særlig betydning. Den plutselige ufrivillige hyperkinesis av distale ekstremiteter og ansikt er de mest merkbare symptomene (f.eks. Pianospillbevegelser av fingrene, grimaser, kameleontunge). I begynnelsen dominerer hyperkinesis, som i den videre sykdomsforløpet utvikler seg til hypokinesi med økt muskeltonus. En betydelig økning i hyperkinesis når man går, betyr at pasienten må støttes. Den konstante hyperkinesis fører til stivhet i de berørte musklene og økt energiforbruk. Dette, sammen med spiseforstyrrelsene (se nedenfor), fører ofte til kakeksi. Hvis den stillesittende livsstilen, som vanligvis utvikler seg i løpet av sykdommen, er i forgrunnen helt fra starten, snakker man om Westphal-varianten. Dette er vanligvis tilstede med en tidlig sykdomsutbrudd.

Oculomotoriske lidelser og forstyrrelser i fonering og matinntak

Omtrent halvparten av pasientene viser øye-motoriske lidelser i de tidlige stadiene, for eksempel vertikal parese av blikket oppover. Hvis musklene som er innerverte av de kaudale kranialnervene, er spesielt hardt rammet, er snakkes sløret og knapt artikulert når det skrider frem. Fonasjonen endres periodevis. Matinntaket blir vanskeligere av mangel på koordinering av tygging og svelging. Ufrivillige bevegelser av tungen skyver maten gjentatte ganger ut av munnen. Inntak av masse mat er bare mulig med stor innsats.

Vegetative symptomer

De vegetative symptomene som først vises, er hyperhidrose (overdreven svetting) og urininkontinens.

Diagnose

Medisinsk historie og klinisk undersøkelse

En detaljert medisinsk historie inkludert familie- og medisineringshistorie må tas. Siden mange pasienter ikke merker bevegelsesforstyrrelsene i begynnelsen, er en medisinsk historie fra tredjepart også viktig for å være i stand til å bestemme den nøyaktige begynnelsen på motorsykdomstegn med sikkerhet.

Nevrologiske, nevropsykologiske, psykiatriske og interne undersøkelser er indikert.

Unified Huntington’s Disease Rating Scale total motor score (UHDRS-TMS) bør registreres under den nevrologiske undersøkelsen. Denne poengsummen ble utviklet av Huntington Study Group i 1996 for å vurdere klinisk status hos både pasienter med Huntingtons sykdom og individer i fare for Huntingtons sykdom.

Under den nevropsykologiske undersøkelsen bør man blant annet ta hensyn til psykomotorisk nedgang, hukommelsesforstyrrelser og en reduksjon i talestrømmen. Formell kognitiv testing i henhold til UHDRS bør utføres. I den psykiatriske undersøkelsen er det for eksempel oppmerksomhet mot tegn på personlighetsendringer, aggressivitet, depresjon eller selvmord. Retningslinjen anbefaler bruk av skalaen “Problem-Behavior-Assessment” (PBA-s).

Den mistenkte diagnosen oppstår fra de kliniske symptomene hos den berørte pasienten. Koreiske bevegelsesforstyrrelser bør først klassifiseres som et symptom, som kan ha forskjellige årsaker. De ulike differensialdiagnosene må tas i betraktning.

Differensialdiagnoser ved koreiske bevegelsesforstyrrelser

Tallrike differensialdiagnoser tas i betraktning i tilfelle koreiske bevegelsesforstyrrelser. Nedenfor er eksempler på noen differensialdiagnoser (en komplett liste finner du i S2k-retningslinjen "Chorea / Huntingtons sykdom"):

  • Arvelige nevrologiske sykdommer, for eksempel Wilsons sykdom, McLeods syndrom, Leighs sykdom, ceroid lipofuscinosis
  • Autoimmune og paraneoplastiske choreat-symptomer, f.eks. Sydenhams chorea (chorea minor, post-streptokokkinfeksjon), Rasmussens syndrom, autoimmunrelatert encefalitt
  • Smittsomme årsaker, f.eks. Encefalopatier hos HIV-pasienter, viral encefalitt (kusma, meslinger, varicella zoster, herpes simplex), neuroborreliose, cerebral toksoplasmose
  • Strukturelle lesjoner i basale ganglier, f.eks. Ved hjerneslag, neoplasier, abscess og demyeliniserende lesjoner
  • Metabolske, endokrine og toksiske årsaker, f.eks. Ikke-ketotisk hyperglykemi i diabetes mellitus, elektrolyttendringer (hyper- og hyponatremi, hypokalsemi), hypertyreose
  • Medisiner og legemiddelindusert chorea, f.eks. Visse antiepileptika, kalsiumkanalblokkere, trisykliske antidepressiva, antihistaminer
  • Andre årsaker, for eksempel polycytemia vera, essensiell trombocytemi.

Imaging

Ved hjerneavbildning (cMRT eller, hvis kontraindisert, cCT), kan atrofi av caudatkjernen påvises på grunn av forstørrede laterale ventrikler på de fremre hornene. En utvidelse av den kortikale furen oppstår som et tegn på hjerneatrofi. Cerebral imaging brukes også til å utelukke symptomatiske årsaker og for å oppdage endringer som er patognomiske for noen sykdommer som kan betraktes som differensialdiagnoser. Disse inkluderer for eksempel symbolet "ansiktet til den gigantiske pandaen" i Wilsons sykdom eller "øye av tigeren" i pantotenatkinaseassosiert nevrodegenerasjon.

Hos høyrisikopasienter kan positronemisjonstomografi (f.eks. FDG-PET) oppdage redusert metabolisme i caudatkjernen og putamen år før symptomene begynte og før abnormiteter i CT.

Molekylære genetiske studier

Den molekylære genetiske undersøkelsen med bestemmelse av CAG-repetisjonene i huntingtin-genet utføres etter at pasienten har blitt informert og gitt sitt samtykke. Det juridiske grunnlaget i Tyskland er genetisk diagnoselov (GenDG). Pasienten må informeres om sin rett til ikke å vite og retten til å trekke tilbake gitt samtykke.

Tilsynslegen kan bestille en molekylærgenetisk undersøkelse. Resultatene av undersøkelsen skal alltid kommuniseres personlig av samme lege. I Tyskland, hvis diagnosen er bekreftet, må genetisk rådgivning av en kvalifisert lege tilbys i samsvar med seksjon 7 GenDG.

Videre undersøkelser

I enkelte tilfeller kan tungmetallbestemmelser (kvikksølv, magnesium, tallium), medikamentprøver eller en undersøkelse av hjernevæskevæsken utføres for å utelukke differensialdiagnoser.

terapi

Så langt (fra 2020) er det ingen årsaksterapi for Huntingtons sykdom. Terapien fokuserer på å lindre symptomer og bremse progresjonen. Ingen medisiner er for øyeblikket godkjent for nevrobeskyttende behandling. En kausal terapeutisk tilnærming gjennom bruk av antisense-oligonukleotider blir utforsket.

Medisinsk terapi

Hyperkinesis

Tiaprid (D2 / D3 dopaminreseptorantagonist) og tetrabenazin er for tiden godkjent for behandling av koreisk hyperkinesi. I følge nåværende studier er tetrabenazin best egnet for terapi.Den største ulempen er at depresjon kan oppstå som en uønsket medikamenteffekt. Siden pasienter med Huntingtons sykdom uansett er utsatt for depresjon, er denne bivirkningen av særlig relevans. Retningslinjen anbefaler derfor å starte antihyperkinetisk behandling med tiaprid, som har en gunstigere bivirkningsprofil. I følge retningslinjene skal tetrabenazin brukes i kombinasjon eller som monoterapi hvis behandlingsmulighetene med tiaprid er oppbrukt når det gjelder effektivitet og toleranse. En kombinasjon av de to preparatene kan også brukes til å redusere dosen av de enkelte aktive ingrediensene, noe som reduserer bivirkningene.

Studier på andre dopaminreseptorantagonister er ufullstendige med hensyn til deres antikoriske effekt og bør derfor ikke brukes. Imidlertid har haloperidol vist seg å være effektiv i flere studier.

Antipsykotika kan også brukes som et alternativ. Olanzapin i en dose på opptil 30 mg / dag viste en gunstig effekt i noen mindre studier. Dataene om amantadin er motstridende, det ser ut til å ha en antikorisk effekt. Levetiracetam har også blitt rapportert å være nyttig. Effekten av cannabinoider som Sativex® eller Nabilon på motoriske symptomer er diskutert.

Dystonia

Det er vanskelig å behandle dystoni i Huntingtons sykdom. Tetrabenazin i lave doser, amantadin, baklofen, tizanidin og klonazepam kan prøves i henhold til retningslinjen.

Bradykinesia, stivhet

I enkeltsaksrapporter er det rapportert en forbedring under L-dopa, amantadin eller pramipexol. Dopaminagonister kan brukes spesielt hos bradykinetiske pasienter og den unge Westphal-varianten. Rotigotinplasteret har bevist seg ved svelgeforstyrrelser. Psykoser er mulige som bivirkninger.

Depresjon og apati

Behandling av depresjon utføres i samsvar med prinsippene for vanlig psykiatrisk terapi, men MAO-hemmere bør ikke brukes. Disse er kontraindisert blant annet når tetrabenazin administreres samtidig.

Ved alvorlig depresjon ser SSRI-behandling, spesielt venlafaksin, ut til å være effektiv. Ved mild depresjon kan sulpirid brukes i en dose på 50-600 mg daglig. Dette er en nesten selektiv D2-antagonist, slik at, i tillegg til den antidepressive effekten, også en forbedring av hyperkinesis støttes.

Hvis søvnforstyrrelser eksisterer samtidig, kan mirtazapin og, om nødvendig, melatonin eller melatoninagonister brukes.

Så langt er det ingen bevisbasert terapi for apati hos pasienter med Huntingtons sykdom.

Psykoser

Antipsykotika bør brukes. Det er ingen meningsfylte studier om behandling av Huntingtons sykdom til dags dato. Det er erfaring med haloperidol, olanzapin, aripiprazol, risperidon, quetiapin, clozapin og amisulpride. Spesielt med amisulprid, haloperidol og risperidon (høye doser) er det ekstrapyramidale motoriske bivirkninger. På grunn av mangel på ekstrapyramidale motoriske bivirkninger, kan klozapin brukes til alvorlige psykoser, spesielt hos bradykinetiske ungdomspasienter.

demens

Så langt er det ikke gitt noen gyldige behandlingsanbefalinger her. Det er ingen bevis for bruk av memantin. Kolinesterasehemmere er ikke effektive.

Ikke-medikamentell terapi former

ernæring

Metabolismen til pasienter med Huntingtons sykdom er i katabolsk tilstand. Du trenger et kaloririkt kosthold med muligens seks til åtte måltider om dagen og muligens et kaloririkt kosttilskudd.

Hvis det er svelgeforstyrrelser, kan fortykende væsker være nyttige. Avhengig av kurs kan et tidlig PEG-system være nyttig.

Psykososiale tiltak

Pasientene skal få psykologisk, psykososial, fysioterapeutisk, ergoterapi og logopedbehandling. To studier var i stand til å bevise en forbedring av gangsikkerheten gjennom fysioterapi.

Videre bør pårørende til pasientene gjøres oppmerksom på støttetjenester for å unngå overdreven krav. Det bør også vises til selvhjelpsgrupper (Deutsche Huntington-Hilfe).

Ikke-medisinske hjelpemidler

Her må Huntingtons lenestoler, krasjhjelmer, den såkalte reirbygningen (sengevals for kontakt i ryggen, som avlaster rastløshet) og tannpleie følges. Spesialpleie senger er tilgjengelig. Et kommunikasjonshjelpemiddel som har bevist seg hos alvorlig dys- eller anartriske pasienter er "eline spreekt" (http://www.elinespreekt.nl/de/).

prognose

Sykdommen har et kronisk forløp. Faser med intermitterende forringelse og stasjonære mellomfaser kan veksle. Remisjoner oppstår ikke. Stress akselererer sykdommen, mens gode levekår bremser den. I gjennomsnitt varer sykdommen i 12-15 år, selv i ungdomsform. Pasienter når sjelden fylte 60 år. De vanligste dødsårsakene er respirasjonssvikt og aspirasjons lungebetennelse.

Tips

Forutsigende genetisk testing av potensielle bærere

Personer som er klinisk asymptomatiske, men som er i fare for å arve mutasjonen, bør få tilbud om utdanning basert på retningslinjene fra International Huntington Association. Dette inkluderer genetisk og psykologisk rådgivning og psykologisk behandling. For prediktiv diagnostikk må personen kunne gi samtykke og være myndig. I Tyskland kan prediktive genetiske undersøkelser bare utføres av leger som er kvalifiserte i henhold til seksjon 7 GenDG.

I følge retningslinjen skal det gå minst fire uker mellom første konsultasjon og testen. Inntil resultatene er rapportert, skal personene kunne tilbakekalle den prediktive testen. Dette inkluderer også rådgivende lege, som ikke skal ha kunnskap om resultatet før rapporten er laget.

Prenatal diagnostikk og preimplantasjon

I Tyskland, i henhold til seksjon 15 (2) GenDG, kan det ikke utføres prenatal diagnostikk for sen sykdom. Huntingtons sykdom er ikke spesifikt oppkalt her, men inkluderer vanligvis den. Situasjonen med mulig tidlig debut og med hensyn til prodromalt stadium av sykdommen er uklar. Deutsche Huntington-Hilfe tviler på klassifiseringen som en "sen sykdom" med hensyn til manifestasjoner før fylte 18 år og på grunn av det lange prodromale stadiet.

Den ansvarlige etiske komiteen avgjør om diagnostikk før implantasjon er tillatt for Huntingtons sykdom etter søknad fra paret som søker råd.

!-- GDPR -->