Hepatocellulært karsinom

definisjon

Hepatocellular carcinoma (HCC) er en ondartet leversykdom som utvikler seg direkte fra levercellene. Man snakker også om primær leverkreft. Som regel innledes hepatocellulært karsinom med kronisk levercelleskade. Symptomene er stort sett uspesifikke og sykdommen diagnostiseres ofte bare på et senere tidspunkt. Som en kurativ helingsmetode er det nesten alltid bare en delvis leverreseksjon eller en levertransplantasjon. Ofte er det imidlertid bare lindrende tiltak som kan gjøre pasientenes liv lettere. Sekundære svulster (metastaser fra andre primære svulster) i leveren er langt mer vanlig enn primær levercellekreft. Det dreier seg hovedsakelig om nye kreftfokuser i kolorektal og andre gastrointestinale karsinomer, samt bryst- eller lungekreft. Sekundære levermaligniteter avviker i behandling og forløp fra primære levertumorer. Følgende tekst handler bare om primære levertumorer.

Epidemiologi

Hepatocellulært karsinom er den femte vanligste ondartede svulsten over hele verden. Mer enn 600.000 nylig diagnostiserte hepatocellulære karsinomer forekommer hvert år. I Tyskland utviklet rundt 8790 mennesker (6160 menn, 2630 kvinner) primært hepatocellulært karsinom i 2013. 2467 kvinner og 5000 menn døde av det i 2013.

Menn blir syke i gjennomsnitt 69,9 år, kvinner 72,1 år. Frekvenstoppen er gitt mellom 50 og 60 år. Menn har to til tre ganger større sannsynlighet for å utvikle leverkreft enn kvinner. Ifølge Federal Statistical Office var forekomsten av primær hepatocellulært karsinom i 2013 3,5 for kvinner og 10,3 for menn per 100 000 innbyggere.

Hyppigheten av hepatocellulære karsinomer øker betydelig i Tyskland, andre europeiske land og USA. I Afrika og Asia er den totale forekomsten høyere enn i europeiske land. Antall nye tilfeller har doblet seg hos både menn og kvinner de siste 35 årene. I følge nåværende estimater fra Robert Koch Institute (RKI) kan det forventes mer enn 10 000 nye tilfeller per år i 2020.

årsaker

Leverkreft utvikler seg hos mer enn 80% av mennesker med skrumplever. Hvert år utvikler omtrent 4% av alle pasienter med avansert levercirrhose primært hepatocellulært karsinom. All hepatocellulær skrumplever er vanligvis forbundet med økt risiko for HCC, uavhengig av årsaken. Hovedårsakene til levercirrhose og dermed leverkreft er:

  • Giftig:
    o Hyppigste årsak til etyltoksisitet som følge av kronisk alkoholmisbruk
    o en ikke-alkoholholdig fettleversykdom (f.eks. på grunn av fedme og / eller type 2 diabetes mellitus)
    o Levercelleskadende medisiner, for eksempel gjennom cytostatika som metotreksat og tetracykliner, fenotiaziner, paracetamol og amiodaron samt langvarige
    feil bruk av androgener
    o Eksponering for hepatotoksiske stoffer som karbontetraklorid (i metallbearbeiding), arsen, fosfor eller forskjellige ingredienser i plantevernmidler
    Visse urtemedisiner (ifølge Leberhilfe e.V., celandine, kava kava, sjødruer, tyske, bjørnemose, chaparral, pennyroyal, morbærtrær og urter og te som inneholder pyrolizidinalkaloider er muligens leverskadelig).
  • Inflammatorisk:
    o kroniske virusinfeksjoner med hepatittvirus B, C eller D (nest vanligste årsak til levercirrhose)
    o Tropiske sykdommer som gul feber eller denguefeber
    o alle kroniske galleveissykdommer med kolestase, slik som primær biliær kolangitt og primær / sekundær skleroserende kolangitt
    o Immunglobulin G4-assosiert kolangiopati
    o autoimmun hepatitt
    Bakterielle infeksjoner som brucellose, BCG sepsis, listeriose, syfilis III eller tyfus
    o Mykoser, spesielt Candida-infeksjoner og histoplasmose
    o Parasitter, for eksempel etter amoeba og echinokokkinfeksjon, schistosomiasis (leverfluke), malaria, schistosomiasis eller visceral leishmaniasis.
  • Metabolsk:
    o α1-antitrypsinmangel
    o hemokromatose
    o Wilsons sykdom
    o tyrosinemia
    o Cystisk fibrose
    o Arvelig fruktoseintoleranse
    o Porfyrinakkumulering i porfyri som akutt leverporfyri, kutan porfyri eller medfødt erytropoietisk porfyri (Günthers sykdom)
    o Glykogenanrikning i glykogenoser, for eksempel von Gierkes sykdom, Forbes sykdom eller Pompes sykdom
  • Kronisk overbelastning i leverårene:
    Budd-Chiari syndrom (obstruksjon av leverårene som følge av trombose)
    o Cirrhosis cardiaque (lunger i lungene med høyre hjertesvikt)
    oslers sykdom (pseudocirrhosis på grunn av fibrøs septa, ateriovenøs fistler og hemorragisk telangiectasia).
  • Kryptogen genese:
    o Så langt uklar etiologi.

Økningen i antall sykdommer (se epidemiologi) tilskrives det økende antallet pasienter med levercirrhose, den høye frekvensen av nye hepatitt C-infeksjoner på 1960-, 70- og 80-tallet, økende fedme og type 2-diabetes.

Patogenese

I de fleste tilfeller er leverkreft forårsaket av skrumplever. Under hepatokarsinogenese endres spredning og vekst av leverceller. DNA-sekvensendringer i form av mutasjoner påvirker cellers motstand mot apoptose. Modifiserte tumorceller kan således spre seg uten å bli ødelagt av det programmerte selvmordsprogrammet. Endringer i p53 tumor suppressor genet er funnet i opptil 50% av alle hepatocellulære karsinomer. Hos mer enn 60% kan et tap av heterozygositet påvises i genet som koder for den insulinlignende vekstfaktorreseptoren 2 (IGFR2). Som et resultat avtar den spredningshemmende effekten av denne reseptoren, noe som fører til overekspresjon av IGF2 og hyperproliferasjon av tumorcellene. I 80% av tilfellene er også andre reguleringsmekanismer som hemmer celleproliferasjon mangelfulle. Dette gjelder for eksempel signalveien for retinoblastom (Rb). Dette resulterer i en overekspresjon av onkoprotein gankyrin, som hemmer tumorundertrykkelsesgenene retinoblastomprotein (Rb) og p53. Andre molekylære endringer påvirker replikativ celle aldring og dermed senesensprogrammet. Jo kortere telomerer blir med hver celledeling, jo mer ubeskyttet er det kromosomale DNA. I tillegg er det muterte onkogener (MYC, PI3K / Akt, PTEN) og utviklingssignalveier (Wnt, Hedgehog, MET). De molekylære forandringene i HCC er ikke alltid de samme; de ​​er snarere basert på den underliggende leversykdommen.

Pålitelige genetiske kreftmarkører er ennå ikke identifisert for hepatocellulært karsinom.

Spredning og vekst av HCC

Hepatocellulært karsinom viser tre vekstmønstre:

  • Unifocal: ensom, for det meste massiv svulstfunn
  • Multifokal: flere ondartede tumorcellereir som kan forekomme over hele leverstrukturen
  • Diffus infiltrativ: diffus vekst av tumorceller over hele leveren.

Levercellekarsinomer vokser ofte og raskt inn i omkringliggende blodkar, for eksempel i portae eller underlegne vena cava. I tillegg danner HCC ofte metastaser, spesielt i de regionale lymfeknuter så vel som i binyrene, lungene og beinene.

Skjemaer for HCC

Avhengig av cytologi og cytoarkitektur, viser levercellekarsinomer histopatologiske forskjeller. Fibrolamellar HCC har en spesiell posisjon og utgjør omtrent 1% av alle levercellekreft. Den fibrolamellare HCC er spesielt imponerende på grunn av den høye andelen kollagenfibre der tumorcellene er "innmurt". I tillegg skilles følgende former (sortert alfabetisk):

  • Diffus type HCC
  • Klar celle HCC: klar cytoplasma, ofte i ikke-cirrotisk lever
  • Pleomorf HCC: gigantiske celler dominerer
  • Pseudoglanular HCC eller adenoidtype: små rørformede kjertelstrukturer med lumen
  • Solid HCC: ensartede celler uten sekundær arkitektur
  • Cirrhoe's HCC: høy andel desmoplastisk stromalreaksjon
  • Trabekulær HCC: neoplastiske cellestenger med forskjellige bredder, atskilt med sinusformede blodkar.

Symptomer

I begynnelsen gir leverkreft vanligvis ingen symptomer. Hvis hepatocellulært karsinom blir symptomatisk, er symptomene ofte uspesifikke, og kreften er allerede i et avansert stadium.

Følgende symptomer kan oppstå:

  • Smerter i høyre øvre del av magen eller følelse av trykk på grunn av utspenning av leveren kapsel
  • håndgripelig hevelse under høyre kystbue
  • Ascites
  • Utilfredshet
  • Kvalme og oppkast
  • forhøyet temperatur av ukjent opprinnelse
  • Svakhet, nedsatt ytelse
  • uønsket vekttap, senere svulstkakeksi
  • Gulsott
  • Tegn på dekompensert levercirrhose med esophageal variceal blødning, hepatisk encefalopati og hepatopulmonal syndrom.

Diagnose

Diagnostisering av mistenkt leverkreft begynner med en medisinsk historie og fysisk undersøkelse. Dette etterfølges av blod- og urintester. Alpha-fetoprotein (AFP) er en svulstmarkør for tidlig påvisning og påfølgende overvåking av utviklingen av hepatocellulært karsinom. I tillegg bestemmes alle leverfunksjonsparametere.

Svulstens type og spredning bestemmes ved hjelp av bildebehandlingsteknikker (med og uten kontrastmedier). Dette inkluderer:

  • Sonografi
  • Datortomografi (CT) og magnetisk resonansbilder (MR) i leveren
  • Leverpunktering med biopsi og histopatologisk undersøkelse av det fjernede vevet
  • CT av brystet
  • Borrelås scintigrafi
  • Ved mistanke om sekundær svulst: gastroskopi og / eller koloskopi.

Sonografi

I kontrastmiddel sonografi (CEUS) indikerer et variabelt, delvis homogent / delvis inhomogent utseende et hepatocellulært karsinom. Et typisk tegn på malignitet er en ekkoroid kant av svulsten. Leverårer og portalårer løper i en bue. Portvenetrombose og tegn på levercirrhose er vanlige.

Datatomografi og magnetisk resonanstomografi

CT- og MR-undersøkelser er viktige metoder for å vurdere svulstspredning og tumorstaging. Denne avbildningen avslører også intrahepatiske sekundære funn samt lymfatiske og binyremetastaser.

CT bryst

Lungemetastaser kan oppdages i CT-brystet.

Borrelås scintigrafi

Sklett scintigrafi brukes til å oppdage beinmetastaser.

Leverpunktering

Leverpunktering utføres vanligvis under sonografisk kontroll. En vevsbiopsi er hentet fra mistenkelig vev ved hjelp av en punkteringskanyle, som deretter undersøkes histopatologisk i laboratoriet.

Klassifisering og svulst iscenesettelse

Hepatocellulært karsinom klassifiseres vanligvis i henhold til TNM-ordningen og UICC-iscenesettelsen. Gradering utføres internasjonalt i henhold til WHO-systemet og klassifisering i henhold til Edmondson og Steiner. HCC-terapiregimet er primært basert på Barcelona Classification (BCLC).

TNM-klassifisering

I TNM-klassifiseringen står bokstavene T for tumor, N for lymfeknuter og M for metastaser eller fjerne metastaser. Følgende klassifiseringsresultater:

  • TX: Primær svulst kan ikke vurderes
  • T0: ingen tegn på primær svulst
  • T1: primær enslig svulst uten vaskulær invasjon
  • T2: primær enslig svulst med vaskulær invasjon (infiltrasjon i leveren og / eller portalvenesystemet) eller flere primære svulster (hver <5 cm i størst grad)
  • T3a: flere primære svulster> 5 cm, men uten vaskulær invasjon
  • T3b: Ensom svulst eller flere svulster> 5 cm med vaskulær invasjon
  • T4: Tumorvev vokser i ekstrahepatisk vev (unntatt galleblæren) eller perforerer i det viscerale peritoneum
  • NX: lokoregionale lymfeknuter
  • N0: Lokoregionale lymfeknuter er fri for tumorceller
  • N1: Involvering av de lokoregionale lymfeknuter
  • M0: ingen fjerne metastaser
  • M1: detekterbare fjerne metastaser (uavhengig av plassering).

UICC-iscenesettelse, WHO-system, klassifisering i henhold til Edmondson og Steiner

Staging av hepatocellulært karsinom bestemmes internasjonalt i henhold til klassifiseringen av Union Internationale Contre le Cancer. UICC-klassifiseringen er basert på TNM-funn:

  • Trinn I: T1N0M0
  • Trinn II: T2N0M0
  • Fase IIIA: T3aN0M0
  • Trinn IIIB: T3bN0M0
  • Fase IIIC: T4N0M0
  • Fase IVA: fra N1
  • Trinn IVB: fra M1.

Histopatologisk brukes WHO-systemet ifølge Hamilton og Aaltonen over hele verden for levercellecancer:

  • GX: ikke bestemmbar
  • G1: godt differensiert (vanligst hos svulster <2 cm)
  • G2: moderat differensiert (vanligst i svulster> 3 cm)
  • G3: dårlig differensiert (sjelden i lave T-kategorier)
  • G4: (bare udifferensierte karsinomer).

Gradering ifølge Edmondson og Steiner brukes også over hele verden:

  • G1: svært differensiert tumor, tumorceller er vanskelige å skille fra de fra et hepatocellulært adenom
  • G2: godt differensiert tumor, tumorceller ligner normale hepatocytter, men har større kjerner med høyere kromatininnhold, ofte acinar arrangement
  • G3: moderat differensiert tumor, kjerner større og rikere på kromatin enn i G2, men mindre acinar arrangement enn i G2, tumor gigantiske celler ofte påvisbare
  • G4: dårlig differensiert svulst, hyperkromatiske kjerner, trabeculae vanskelig å identifisere.

BCLC klassifisering

I tillegg til tumorstørrelse inkluderer Barcelona-klassifiseringen også pasientens generelle tilstand basert på ytelsesstatus og leverfunksjon basert på BARN-poengsummen. Den scenetilpassede behandlingen og prognosen for HCC er basert på dette. Generell status eller ytelsesstatus ble bestemt av WHO og ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group):

  • 0: Hverdagsaktivitet normal, ingen begrensninger
  • 1: Begrensning av fysisk anstrengelse, pasienten er i stand til å gå, lett fysisk arbeid er gjennomførbart
  • 2: Pasienten er i stand til å gå, selvomsorg er fremdeles mulig, men ute av stand til å jobbe, pasienten kan stå opp mer enn 50% av våkeniden
  • 3: Selvomsorg er bare mulig i begrenset grad, pasienten blir tvunget til å sitte eller legge seg ned i 50% av våknetiden
  • 4: Komplett pleiebehov, ikke lenger mulig å ta vare på, pasienten bruker hele dagen og natten på å sitte eller ligge.

BCLC-trinnene er definert som følger:

  • Fase 0: WHO / ECOG 0, entall primær svulst <2 cm eller karsinom in situ, ingen levercirrhose eller maksimalt BARN A.
  • Trinn A (tidlig stadium): WHO / ECOG 0, liten entall primær svulst, levercirrhose uten symptomer
    Trinn A1: WHO / ECOG 0, ensom primær svulst <5 cm, ingen portalhypertensjon (HPVG <10 mmHg), normal bilirubin
    Fase A2: WHO / ECOG 0, ensom primær svulst <5 cm, portal hypertensjon, bilirubin normal
    Trinn A3: WHO / ECOG 0, ensom primær svulst <5 cm, portal hypertensjon, økt bilirubin
    o Stage A4: WHO / ECOG 0, ≤ 3 primære svulster <3 cm, BARN A eller B
  • Trinn B (mellomtrinn): WHO / ECOG 0, multilokulær angrep, svulstfokus> 3 cm, BARN A eller B
  • Trinn C (avansert stadium): WHO / ECOG 1-2, som B pluss ytterligere vaskulær invasjon eller fjerne metastaser, BARN A eller B
  • Trinn D (terminal fase): WHO / ECOG 3-4, alle funn av høyere grad, BARN C.

terapi

Uten vaskulær invasjon og uten fjerne metastaser, er tre kurative terapimetoder tilgjengelige for HCC (BCLC trinn A og B):

  • Operasjon eller kirurgisk reseksjon av HCC
  • Ortotopisk levertransplantasjon
  • Svulstablasjon.

Det individuelle behandlingsregimet avhenger av størrelse, plassering og antall svulster, gjenværende leverfunksjon, generell tilstand og eventuelle medfølgende comorbiditeter. Beslutningen bør om mulig tas under en tverrfaglig svulstkonferanse.

kirurgi

Hepatocellulært karsinom reagerer dårlig eller slett ikke på konvensjonelle cytostatika. Så langt er det ingen studier som viser en betydelig økning i livet etter cellegift. Dette er grunnen til at en trinnavhengig kirurgisk inngrep brukes terapeutisk i hepatocellulære karsinomer. Den valgte terapien her er leverreseksjon. Hvis levercellekarsinom ikke er basert på levercirrhose, er kirurgisk reseksjon den valgte behandlingen.Hvis svulstvevet kan resekteres helt hos en sunn person med tilstrekkelig sikkerhetsmargin, er en kurativ terapeutisk suksess sannsynlig. Gjentakelsesgraden etter slike prosedyrer er imidlertid ganske høy. 60% av pasientene lider av et annet hepatocellulært karsinom innen 5 år postoperativt.

I levercirrhose, etter en potensielt kurativ tumorreseksjon, er det ofte utilstrekkelig gjenværende fungerende vev for å opprettholde leverfunksjonen. Generelt bør leverfunksjonen kontrolleres på tverrfaglig basis før en operasjon, og risikoen for postoperativ leversvikt bør tas i betraktning.

Et hepatocellulært karsinom diagnostisert på et tidlig stadium kan under visse omstendigheter behandles kirurgisk selv om det er ledsaget av levercirrhose. For noen pasienter er en påfølgende levertransplantasjon et passende alternativ. Dette eliminerer ikke bare svulsten, men også levercirrhose. Imidlertid er en transplantasjon bare indikert så lenge det ikke er fjerne metastaser. Den nøyaktige indikasjonen for en transplantasjon er basert på Milanokriteriene. For eksempel må HCC-komfyren være mindre enn 5 cm. Ellers kan det være maksimalt tre HCC-foci som ikke måler mer enn 3 cm i diameter i størst grad. For å oppfylle Milan-kriteriene er det mulig å redusere størrelsen på svulsten før en transplantasjon. Slik downstaging gjøres vanligvis ved hjelp av lokalt ablative metoder.

Hvis en transplantasjon ikke er et alternativ, må det kontrolleres om karsinom i det hele tatt kan fjernes kirurgisk. Dette avhenger av størrelsen på svulsten, dens beliggenhet, leverfunksjon, tilstedeværelsen av portalhypertensjon og pasientens generelle tilstand. Pasienter med tilstrekkelig leverfunksjon (Child Pugh A) og et lite, ensomt karsinom etter delvis leverreseksjon har en sammenlignbar 5-års overlevelsesrate som pasienter etter levertransplantasjon.

Lokale behandlingsmetoder

I tillegg til downstaging-metoden, er intervensjonelle prosedyrer også egnet som lindrende tiltak for å forbedre pasientens livssituasjon. De brukes også til å bygge bro over ventetiden før en levertransplantasjon. Typiske lokale prosedyrer er for eksempel:

  • Svulstembolisering som transarteriell kjemoembolisering (TACE)
  • Perkutan etanolinjeksjon (PEI)
  • Radiofrekvensablasjon (RFA)
  • Mikrobølgeovn ablasjon (MWA)
  • Høyintensitetsfokusert ultralyd (HIFU)
  • Irreversibel elektroporering (IRE)
  • Laserindusert termoterapi (LITT)
  • Høyfrekvensindusert termoterapi (HITT)
  • Selektiv intern strålebehandling (SIRT)
  • Kryoterapi.

Transarterial intervensjoner (TACE, TAE og TAC)

Transarterial chemoembolization (TACE) eller transarterial embolization (TAE) og transarterial chemoperfusion (TAC) er lokale behandlingsmetoder der prinsippene for embolisering og cellegift kombineres. Etter lokalbedøvelsesbehandling ledes et kateter fra lysken til leverpulsåren som forsyner svulsten. Deretter injiseres en kjemoterapeutisk lipiodolemulsjon, som beholdes av tumorcellene. I tillegg er det en midlertidig vaskulær okklusjon. Hovedeffekten av TACE ser ut til å være tumorembolisering.

Det er også mulig å bruke såkalte “medikamenteluerende perler” (DEB). De ikke-absorberbare hydrogelkulene, som kan fylles med kjemoterapeutiske midler (mitomycin, doksorubicin eller epirubicin), muliggjør en forsinket frigjøring av det kjemoterapeutiske middelet. Dette øker den intratumorale konsentrasjonen av det cytostatiske midlet med samtidig okklusjon av tumorkarene. I en randomisert kontrollert fase II-studie ble den klassiske TACE sammenlignet med DEB-TACE. Det var ingen signifikant forskjell mellom de to metodene når det gjelder tumorrespons etter seks måneder (primært endepunkt for studien). Pasientene i DEB-gruppen viste imidlertid høyere tilfeller med en fullstendig (27% mot 22%) og objektiv respons (63% mot 52%). I tillegg ble et lavere nivå av levertoksisitet dokumentert. Imidlertid må disse resultatene for DEB-TACE nå bekreftes av ytterligere kvalifiserte studier.

Kjemoemboliisering brukes hovedsakelig til terapi av multifokale tumorfoci, som ikke kan fjernes verken kirurgisk eller lokalt ablativt, og som i tillegg ikke viser noen vaskulær invasjon og ingen fjerne metastaser i bildebehandlingene. Kjemoemboli forsinker tumorvekst og forbedrer overlevelsen. Metoden er imidlertid bare egnet for pasienter med tilstrekkelig god leverfunksjon.
Kjemoemboli brukes i økende grad som en brobehandling før en levertransplantasjon. TACE kan også kombineres med medikamentell behandling (sorafenib) eller med andre lokale ablasjonsmetoder (f.eks. RFA).

Perkutan etanolinjeksjon (PEI)

Perkutan etanolinjeksjon er den eldste klinisk brukte perkutane behandlingsmetoden for HCC. I denne metoden injiseres 95% alkohol i svulsten under ultralyd eller CT-kontroll. Dette dreper svulsten på en målrettet måte uten å skade det omkringliggende sunne levervevet. Behandlingen kan i prinsippet kurere svulstsykdommen. I henhold til retningslinjene skal perkutan etanolinjeksjon imidlertid ikke brukes til behandling av hepatocellulært karsinom som er egnet for reseksjon eller radiofrekvensablasjon (RFA). PEI er imidlertid et behandlingsalternativ for pasienter med maksimalt 3 HCC-foci, som har en maksimal diameter på opptil 2 til 3 cm.

Radiofrekvensablasjon (RFA)

Radiofrekvensablasjon (= radiofrekvensindusert termisk terapi / termisk ablasjon: RFA, RFTA, RITA) har etablert seg som standardmetoden for perkutan lokal ablasjon av HCC. Elektroder settes inn i tumorvevet via et ablasjonskateter. Svulsten oppvarmes til over 100 ° C ved hjelp av en pulsert tilførsel av høyfrekvent strøm. De ondartede cellene drepes som et resultat av varmenekrose. XRF utføres under ultralyd eller CT-kontroll. Metoden er egnet for svulster opp til 3-5 cm i diameter. Sjansene for suksess er veldig gode, spesielt med færre enn 4 svulstfokuser som er mindre enn 3 cm.

For svulster med en diameter på 3-5 cm kan RFA også brukes i kombinasjon med transarteriell (kjemo-) embolisering. Deretter blir svulsten først markert og gjort mindre av (kjemo-) embolisering, og de gjenværende tumorcellene blir deretter ødelagt ved hjelp av RFA.

Mikrobølgeovn ablasjon (MWA)

En annen etablert lokal ablasjonsprosedyre er mikrobølgeovn (MWA). Sammenlignet med XRF kan MWA generere høyere temperaturer (opptil 160 ° C). Metoden er derfor egnet for HCC-lesjoner som er nær store, godt perfuserte kar (portalvene, hepatisk venhekk).

Ablasjon med høy intensitetsfokusert ultralyd (HIFU)

Ablasjon med høyintensivt fokusert ultralyd eller høyintensitetsfokusert ultralyd (HIFU) muliggjør målrettet ødeleggelse av ondartede tumorceller. Bundlede ultralydbølger påføres tumorvevet. Som et resultat stiger temperaturen i tumorområdet til opptil 80 grader Celsius, som ødelegger de ondartede cellene. HIFU er spesielt egnet for små HCC-flokker (<2-3 cm). Pasienter med Child Pugh-A / B-levercirrhose tåler vanligvis HIFU-ablasjon godt. Metoden kan være foretrukket fremfor RFA hvis det for eksempel er ascites eller HCC er lokalisert i umiddelbar nærhet av store gallekanaler. Å utføre en HIFU-ablasjon har så langt vært begrenset til noen få sentre.

Irreversibel elektroporering (IRE)

En ny, minimalt invasiv teknikk er irreversibel elektroporering (IRE) eller ikke-termisk irreversibel elektroporering (NTIRE). Med denne ikke-termiske ablasjonsprosessen ødelegger sterke, lokalt begrensede, kortpulsede elektriske felt spesifikt tumorcellene. Mer presist, er fosfo-fortynne lag av cellemembranen skadet av porene i nanostørrelse. Etter en viss skade er de skadede tumorcellene ikke lenger levedyktige og elimineres av apoptose. Siden IRE ikke ødelegger blodkar eller andre strukturer permanent, er denne prosedyren spesielt egnet for komplisert HCC. Bruken av IRE har så langt bare vært begrenset til noen få sentre.

Laserindusert termoterapi (LITT) og høyfrekvent indusert termoterapi (HITT)

I laserindusert termoterapi (LITT) blir laserlys med en bølgelengde på 1064 nm ført til de ondartede cellene via en laserapplikator plassert i tumorvevet ved hjelp av glassfibre. Disse blir oppvarmet og ødelagt direkte under ultralyd eller CT-kontroll. I høyfrekvensindusert termoterapi (HITT) brukes høyfrekvente elektriske stråler i stedet for laserstråler. Disse genererer motstandsvarme på 70 til 100 grader Celsius i tumorvevet. Som med LITT, blir kreftcellene ødelagt.

Selektiv intern strålebehandling (SIRT) eller transarteriell radioembolisering (TARE)

Selektiv intern strålebehandling er egnet for leverkarsinomer som er begrenset til leveren og som ikke kan fjernes kirurgisk, medisinsk eller lokalt ablativt ved bruk av RFA, PEI, TAE eller TACE, eller som ikke er tilgjengelig for noen peptidreseptorradionuklidprosedyre. SIRT blir ofte referert til som selektiv intern radioembolisering (SIRT). Denne prosedyren er en ny type lokal strålebehandling via blodårene. For dette formålet settes de minste kulene, som er lastet med et radioaktivt stoff med svært kort rekkevidde, direkte inn i karene som leverer levertumoren. En såkalt ß-emitter (90 yttrium innkapslet i mikrosfærer) injiseres direkte i arteria hepatica propria og dens grener ved hjelp av et kateter over lysken. Som et resultat utsettes de ondartede cellene for en høy lokal strålingsdose, og karene som forsyner svulsten er lukket. Radioaktiviteten må brukes med nøyaktighet, siden lekkasje av de radioaktive mikrosfærene til andre mageblodkar ville forårsake betydelige bivirkninger.

SIRT kan brukes som en enkelt økt og også for pasienter med okkluderte portårer eller for vaskulære invasjoner av HCC-lesjonene. Som en del av kliniske studier blir SIRT for tiden kombinert med andre terapeutiske metoder, spesielt med systemiske legemidler som sorafenib eller PD1 / PD-L1-hemmere, samt med ekstern strålebehandling. En kombinasjon av SIRT og ekstern strålebehandling kan brukes trygt og effektivt hos utvalgte Child Pugh-A HCC pasienter.

Ekstern strålebehandling

Ekstern strålebehandling (ekstern strålebehandling / konform strålebehandling, stereotaktisk strålebehandling) er et alternativ for stor, lokalisert HCC som ikke kan behandles kirurgisk eller med minimalt invasive lokale prosedyrer. Behandling med stereotaktisk stråling oppnår høye responsrater. Denne metoden blir videreutviklet i løpet av studiene og for eksempel kombinert med SIRT. Denne kombinasjonen brukes spesielt til portalveneinfiltrasjon og / eller for hilar lymfeknute-metastaser.

Legemiddelbehandling med tyrosinkinasehemmere

Hos diagnosen er HCC så avansert hos de fleste pasienter at kirurgi eller lokal ødeleggelse av svulsten ikke lenger er mulig. Systemisk cellegift er heller ikke veldig lovende for de fleste HCC-pasienter. Målrettede medikamentelle terapier spiller inn her. For førstelinjebehandling av HCC-pasienter med Child Pugh-A-leverfunksjon og fjerne metastaser eller en levertumor manifestasjon som ikke kan kontrolleres lokalt, har tyrosinkinasehemmere sorafenib og lenvatinib vist seg å forlenge levetiden. Multikinaseinhibitoren regorafenib har etablert seg som et effektivt legemiddel for annenlinjebehandling av HCC (etter sorafenib-svikt).

Sorafenib

Sorafenib er en oral multikinasehemmer som bremser spredningen av ondartede celler og som samtidig induserer kroppens egen apoptosemekanisme. Sorafenib virker hovedsakelig på serintreoninkinasene Raf-1 og B-Raf, reseptortyrosinkinasene til vaskulære endotelvekstfaktorer (VEGF) og blodplateassosiert vekstfaktorreseptor-b (PDGFR-b).

Sorafenib har bevist seg i placebokontrollerte, randomiserte studier. I en metaanalyse ble for eksempel bestemt en signifikant økning i progresjonsfri overlevelsestid (HR 0,58, 95% KI: 0,49-0,69, p <0,001). Totaloverlevelse ble også betydelig forbedret (HR = 0,66, 95% KI: 0,55-0,78, p <0,001).

Immunterapi med PD1 / PDL1-hemmere

Den amerikanske FDA godkjente nivolumab for HCC-pasienter etter sorafenib-svikt i slutten av 2017. PD-1-hemmeren har vist en god sikkerhetsprofil i studier, selv med aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, og en langvarig respons ved alle doseringsnivåer.

Cytoreduktiv cellegift

Cytoreduktiv cellegift har ingen verdi hos HCC-pasienter med avansert levercirrhose (Child Pugh stadium B eller C). Hvis sorafenib-terapi måtte avbrytes på grunn av bivirkninger og andre-linjebehandling med regorafenib er utelukket, kan bruk av konvensjonell cellegiftbehandling diskuteres i enkelttilfeller hvis leveren fungerer godt.
I Asia og Afrika utvikler mange mennesker hepatocellulært karsinom på grunn av kronisk hepatitt B, og de fleste av dem har ennå ikke utviklet levercirrhose. Kombinasjonen av 5-fluorouracil (5-FU) og oksaliplatin har derfor allerede oppnådd klinisk betydning i disse landene. I Hong Kong og Kina brukes FOLFOX4 og SECOX-regimene (sorafenib, oksaliplatin, capecitabin) spesielt for avansert HCC.

prognose

I motsetning til i onkologi, er prognosen for en pasient som lider av HCC ikke bare bestemt av svulststadiet, men også av den gjenværende leverfunksjonen og pasientens fysiske ytelse. Internasjonalt baserer det vanligvis prognoseprognosen på HCC på Barcelona-klassifiseringen. I følge BCLC-vurdering har HCC-pasienter:

  • Trinn A en 5-års overlevelsesrate på 50 til 70%
  • Fase B-C har en median overlevelsestid på omtrent 12 til 18 måneder
  • Fase D har en median overlevelsestid på omtrent 3 måneder.

Siden de fleste hepatocellulære karsinomer her i landet bare diagnostiseres på et avansert stadium, må prognosen for HCC vurderes som svært dårlig. Median overlevelsestid uten behandling er rundt seks måneder. Dette betyr at annenhver pasient lever i omtrent seks måneder etter HCC-diagnosen. HCC-pasienter med levertransplantasjon har de beste sjansene for bedring etter en tidlig diagnose (for eksempel som en del av forebyggende medisinsk kontroll). Her er den langsiktige overlevelsesraten etter fire år gitt som 75%.

I tillegg avhenger prognosen av den underliggende sykdommen. For eksempel har pasienter med HCC forårsaket av alkoholindusert levercirrhose en dårligere prognose etter kurativ reseksjon enn for eksempel B. Pasienter med HCC på grunn av alkoholfri fettleversykdom. Pasienter med fibrolamellær HCC har også en gunstigere prognose. Denne spesielle formen for HCC er overveiende unge pasienter uten skrumplever

profylakse

Hepatocellulært karsinom kan ikke forhindres pålitelig. Du kan imidlertid påvirke en rekke faktorer og dermed redusere risikoen for levercellekreft. Dette inkluderer:

  • Hepatitt B-vaksinasjon, spesielt for risikogrupper i endemiske områder
  • Begrens alkoholforbruket eller avstå fra alkohol helt
  • Vektreduksjon i alkoholfri fettlever hepatitt
  • tidlig kausal behandling av hepatittinfeksjoner i henhold til gjeldende DGVS-S3-retningslinjer
  • Behandle underliggende sykdommer som skader leveren tidlig og regelmessig, spesielt hemokromatose.

Spesiell form: fibrolamellært hepatocellulært karsinom

Fibrolamellar hepatocellulært karsinom er en spesiell form for HCC og utgjør rundt 1% av alle ondartede levertumorer. Det rammer vanligvis unge pasienter, spesielt kvinner. Fibrolamellær HCC er vanligvis ikke assosiert med samtidig skrumplever. Makroskopisk fremstår maligniteter som grove, gråhvite svulster som er relativt skarpt avgrenset fra det omkringliggende levervevet. Fibrolamellar HCC er vanligvis ensomme svulster. Histologisk består de hovedsakelig av bindevevstromale komponenter. De epitelialt differensierte tumorcellene har et høyt innhold av mitokondrier og viser et fint granulert eosinofilt cytoplasma. Bindevevssepta består av tett acellulært kollagen. Bindevevscellene omgir tumorcelledannelsene og viser et karakteristisk trabekulært eller omskrevet nodulært vekstmønster. Hvis det er mistanke om fibrolamellært hepatocellulært karsinom, må et kolangiokarcinom utelukkes ved differensialdiagnose. Kolangiokarcinomer har en klar desmoplastisk stromalreaksjon.