Reduserer colchicine koronadødeligheten?

I slutten av mars 2020 kunngjorde MHI i Canada testingen av alkaloid hos COVID-19-pasienter som en del av COLCORONA-studien. Den ble utført i Canada, USA, Europa, Sør-Amerika og Sør-Afrika. Årsaken til at colchicine ble undersøkt av et kardiologisk institutt overalt, er fordi colchicine de siste årene hadde bevist seg i behandlingen av perikarditt og postcardiotomy syndrom. I tillegg ble det publisert en studie i slutten av 2019 som viste at alkaloiden i lave doser kunne forhindre ytterligere kardiovaskulære hendelser etter et hjerteinfarkt [1].

Om studien

COLCORONA (NCT04322682) er en fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multisenterstudie som evaluerer effekten og sikkerheten til kolchicin hos voksne pasienter diagnostisert med COVID-19-infeksjon som hadde minst ett høyrisiko-kriterium. Pasienter som ikke var innlagt på sykehus og som ikke hadde fått diagnosen sykdommen mer enn 24 timer, ble inkludert. Etter randomisering av de 4 506 COVID-19-forsøkspersonene, mottok de enten colchicine eller placebo-tabletter i 30 dager hjemme.

dosering

Forsøkspersonene i colchicine-armen fikk 0,5 mg av alkaloid to ganger daglig de første tre dagene og 0,5 mg colchicine en gang daglig de siste 27 dagene.

Resultater

I følge MHI viste studieresultatene at kolchicin reduserte risikoen for å dø eller bli innlagt på sykehus fra COVID-19 med 21% sammenlignet med placebo. Dette resultatet nådde statistisk betydning for den globale studiepopulasjonen på 4488 pasienter.

Hos de 4 159 pasientene med en bevist diagnose av COVID-19 reduserte kolchicin innleggelser på sykehus med 25%, behovet for mekanisk ventilasjon med 50% og dødsfall med 44%.

Dr. Jean-Claude Tardif, direktør for MHI Research Center, professor i medisin ved Université de Montréal og hovedforsker av COLCORONA-studien sa: ”Vår forskning viser effektiviteten av colchicine-behandling for å forebygge og redusere cytokin-stormfenomenkomplikasjoner assosiert med COVID- 19. Vi er stolte over å tilby verdens første orale medikament, hvis bruk kan ha en betydelig folkehelsepåvirkning og potensielt forhindre COVID-19-komplikasjoner hos millioner av pasienter. "

Primært endepunkt ble ikke oppfylt

Hvis du ser nærmere på dataene, kommer det imidlertid et mer relativisert bilde: Det primære endepunktet for studien var negativt, fordi det bare skjedde hos 4,7% av pasientene i colchicin-gruppen og 5,8% i placebogruppen (odds forhold 0,79; 95,1% konfidensintervall (CI) 0,61 til 1,03; P = 0,08). I pressemeldingen ble uttrykket "nærmer seg statistisk signifikans" brukt som en dårlig eufemisme for "det primære endepunktet var ikke statistisk signifikant".

Studiesituasjon

I tillegg til COLCORONA har andre kliniske studier undersøkt fordelene med kolchicin hos COVID-19 pasienter [2]:

  • GRECO-19 var den første prospektive, åpne, randomiserte studien som evaluerte kolchicin versus vanlig behandling hos pasienter på sykehus tidlig. Denne studien på 105 pasienter viste en signifikant reduksjon i det primære kliniske utfallet av en topunktsforverring på WHOs alvorlighetsskala. Forfatterne fant også at D-dimer-nivået ble undertrykt i colchicin-kontrollgruppen [3].
  • En italiensk studie sammenlignet 122 sykehuspasienter som fikk kolchicin pluss standardbehandling (lopinavir / ritonavir, deksametason eller hydroksyklorokin) med 140 sykehuspasienter som bare fikk standardbehandling. Kolkisin hadde en betydelig dødelighetsfordel (84% versus 64% overlevelse) sammenlignet med kontrollene [4].
  • I en annen prospektiv studie ble 38 innlagte pasienter på COVID-19 dobbeltblindet randomisert til kolchicin eller placebo.Pasienter som fikk kolchicin krevde mindre oksygen på dag 7 (6% mot 39%) og var mer sannsynlig å bli utskrevet på dag 10 (94% mot 83%). Kolkisinpersoner viste også en større reduksjon i CRP-verdier, og det var ingen økning i alvorlige bivirkninger [5].

Om colchicine

Colchicine er en giftig alkaloid av høstkrokusen (Colchicum autumnale) og en såkalt spindelgift samt en metafasehemmere. Ved å hemme dannelsen av tubulinkjeder blokkerer kolchicin dannelsen og ombyggingen av cytoskelettet og hemmer dermed celledeling, men også migrering av ikke-lokale celler som leukocytter.

Colchicine er godkjent som et medikament for behandling av akutt gikt eller for forebygging av giktangrep når ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er kontraindisert eller ikke kan tolereres av pasienten. Legemidlet brukes også i familiær middelhavsfeber (FMF) for å forhindre feberanfall og for å forhindre amyloidose. For preparater med planteekstrakter godkjent i Tyskland, anbefales doser på maksimalt 8 mg i løpet av 24 timer og 12 mg per totalt giktangrep.

Handlingsmekanismer

  • Colchicine interkalererer irreversibelt til frie α / β-dimerer, som er innebygd i mikrotubuli-forlengelsen og blokkerer den. Mikrotubuli er dynamiske proteiner som dannes ved polymerisering av α- / β-tubulin dimerer. Under betennelse forenkler mikrotubuli bevegelse av adhesjonsmolekyler på celleoverflater.
  • Kolchicin-konsentrasjoner er mye høyere i nøytrofiler enn i andre leukocytter på grunn av redusert aktivitet av P-glykoprotein-membranutstrømningspumpen, som fungerer som en energiavhengig kolchicin-utstrømningstransportør. Derfor ser nøytrofiler ut til å være mer følsomme enn andre celler for lavere serumkonsentrasjoner av kolchicin.
  • Cronstein et al. viste at kolchicin forårsaket en kvantitativ reduksjon i leukocytt (L) selectinekspresjon og reduserte det kvalitative ekspresjonen av endotel (E) selectin, to proteiner involvert i vedheftingen av nøytrofiler til endotel. Bruddet på mikrotubuli hemmer også den reologiske kapasiteten til nøytrofiler og hemmer deres transmigrasjon fra blodkar.
  • Andre studier viser at kolchicin direkte hemmer intracellulær nøytrofil signalering og frigjøring av lysosomalt enzym under fagocytose. Den kolchicin-medierte inhiberingen av frigjøring av kjemoattraktorer slik. B. Leukotrien B4 undertrykker vedheft av nøytrofiler til betent endotel.
  • Kolkisin hemmer også kalsiumtilstrømning, noe som øker intracellulært syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) nivå og demper nøytrofile responser.

Handlingsmekanisme i COVID-19

Den underliggende effekten av applikasjonen i COVID-19 er ennå ikke avklart. Nyere forskning har vist at kolkisin reduserer cytokinproduksjonen ved å hemme aktiveringen av NLRP3-inflammasomet. Avbruddet av betennelsesaktivering av kolchicin reduserer produksjonen av IL-1β, som igjen forhindrer induksjon av IL-6 og TNF og rekruttering av ytterligere nøytrofiler og makrofager.

Mens effekten av spesifikk anti-IL-6-hemming for COVID-19-behandling er noe kontroversiell, kan colchicins evne til å påvirke flere cytokiner samtidig gi fordeler.

Noen legemidler som studeres i behandlingen av COVID-19 har de samme målene som kolchicin. Alkaloiden skiller seg imidlertid fra disse midlene ved at den har pleiotropiske effekter. I motsetning til de biologiske stoffene som brukes midt i en cytokinstorm, er ikke colchicine immunsuppressivt, er ikke kjent for å øke risikoen for infeksjon og er billig [2].

OBS: Smal terapeutisk rekkevidde

Kolkisin har en smal terapeutisk indeks, så ekstrem forsiktighet bør utvises ved bruk. Fremfor alt gjør det at det er veldig vanskelig å skille mellom ikke-giftige og giftige eller dødelige doser, å finne dosen vanskelig. Fordi alkaloidets toksisitet bestemmes av faktorer som tidligere sykdommer, kroppsvekt og legemiddelinteraksjoner. Det har vært gjentatte rapporter om rus tidligere. De laveste dødelige dosene hittil rapportert var mellom 7 og 26 mg oralt.

Stort potensial for samhandling

Siden colchicine er et substrat av CYP3A4 og P-glykoprotein (P-gp), må ikke legemidlet tas med samtidig bruk av P-glykoproteinhemmere eller sterke CYP3A4-hemmere.

Bivirkninger

Bivirkningene av colchicine påvirker hovedsakelig vev med høy proliferasjon, slik som mage-tarmkanalen og benmargen. Så det oppstår ofte under applikasjonen:

  • Kvalme, døsighet
  • Diaré, kvalme, oppkast
  • Magesmerter, magekramper
  • Myoneuropathies
  • Muskelsvakhet med morfologiske endringer

CAVE: Hvis diaré eller oppkast oppstår, bør legemidlet avbrytes umiddelbart, da dette kan være de første tegn på rus. Kolkisin kan også forårsake alvorlige endringer i blodtellingen (agranulocytose, aplastisk anemi, trombocytopeni). Endringene i blodverdiene kan komme sakte eller veldig plutselig. For eksempel har aplastisk anemi høy dødelighet. Derfor er regelmessige blodprøver nødvendig. Hvis hudforandringer, som petechiae, vises, bør en blodprøve gjøres umiddelbart.

utsikt

Forskere venter nå på de fulle resultatene av COLCORONA-studien. I følge MHI har manuskriptet allerede blitt sendt til et større vitenskapelig tidsskrift. Men siden studien ikke nådde det primære endepunktet, er sannsynligheten veldig lav for at et mer positivt bilde dukker opp selv etter gjennomgang av studien.

!-- GDPR -->