Økt risiko for vertebrale brudd etter seponering av denosumab

Legemiddelkommisjonen til den tyske legeforeningen (AkdÄ) peker for øyeblikket igjen på økt risiko for brudd etter seponering av denosumab. Årsaken til dette er det raske tapet av bentetthet etter at det monoklonale antistoffet er avviklet. Det er fortsatt ingen standardiserte terapistrategier for hvordan denne kunnskapen skal håndteres i praksis. Andre antiresorptive medisiner som bisfosfonater kan ha en bruddforebyggende effekt. Tilsynelatende svarer ikke alle pasientene på dette i denne situasjonen. Et posisjonspapir fra European Calcifield Tissue Society anbefaler en ny evaluering av risikosituasjonen til pasienter behandlet med denosumab etter 5 år. Hvis det er høy risiko for brudd, bør behandlingen fortsettes eller byttes til alternativ behandling. Hvis det er lav risiko for brudd, bør det overveies å stoppe administreringen av denosumab. Etterpå kan administrering av bisfosfonater være nyttig.

Denosumab reduserer beinresorpsjonen

Denosumab er et humant monoklonalt IgG2 anti-RANKL antistoff (handelsnavn PROLIA og XGEVA fra Amgen). Den aktive ingrediensen binder seg til det membranbundne cytokinet RANKL (Reseptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand) på overflaten av osteoklaster og til fritt sirkulerende RANKL. RANKL regnes som en signaltransduser mellom osteoblaster og osteoklaster og er en primær formidler for bentap. På grunn av denosumab kan RANKL ikke lenger binde seg til sin faktiske RANK-reseptor på osteoklastoverflaten og dens forløperceller. Dette betyr at dannelsen, funksjonen og overlevelsen av osteoklaster ikke stimuleres. Denosumab fører derfor til redusert benresorpsjon i kortikale og trabekulære bein.

Raskt tap av bentetthet etter seponering av behandlingen

Denosumab er godkjent i lave doser for behandling av osteoporose hos postmenopausale kvinner med økt risiko for brudd og for behandling av bentap assosiert med hormonablasjon hos menn med prostatakreft og økt risiko for brudd. Det monoklonale antistoffet brukes i høyere doser for å forhindre skjelettrelaterte komplikasjoner hos voksne med beinmetastaser på grunn av solide svulster. Effektiviteten til denosumab er godt dokumentert for disse indikasjonene. Avslutning av behandlingen fører imidlertid til tap av bentetthet relativt raskt - sammenlignet med starten av behandlingen. Det ser helt annerledes ut med bisfosfonater. Her bevares bentetthetens vedlikeholdsevne i årevis etter avsluttet behandling på grunn av lengre retensjonstid i beinvevet. Av denne grunn diskuteres individuelle pauser i behandlingen over flere år gjentatte ganger for bisfofonater.

Saksrapport ryggbrudd

AkdÄ informerer om et rapportert tilfelle av en 62 år gammel pasient som fikk denosumab fra 2014 til 2016 på grunn av postmenopausal osteoporose. Årsakene til at behandlingen avbrytes etter to år er ikke kjent. Omtrent et år etter den siste denosumabinjeksjonen ble hun innlagt på klinikken på grunn av alvorlige ryggsmerter, som ikke hadde reagert tilstrekkelig på poliklinisk smertestillende behandling. Bildebehandlingen viste flere nylig tilsatte sintringsbrudd i bryst- og korsryggen. Markørene for beinomdannelse (bein-spesifikk alkalisk fosfatase og tartratresistent syrefosfatase TRAP 5b) ble signifikant økt. Det var ingen bevis for sekundær tumorassosiert osteoporose, plasmacytom eller hyperparatyreoidisme. 1,25-dihydroksy-vitamin D3-nivået ble noe redusert til 19 ng / l (normalverdi 25-86,5 ng / l). Terapeutisk ble en antiresorptiv medisinering med zoledronsyre startet. I tillegg til smertestillende behandling ble kalsium og vitamin D3 erstattet. I tillegg fikk pasienten en tilpasset ryggortose. De rapporterende legene antok en rebound-effekt etter seponering av denosumab i flere vertebrale kroppsbrudd.

Rebound-effekt etter seponering av denosumab

En rebound-effekt i form av overdreven motreaksjon kan være ansvarlig for forekomsten av flere brudd etter seponering av denosumab. Dette vil bety at bentettheten etter avsluttet behandling faller innenfor et bestemt tidsintervall under startverdien før start av denosumab-administrering. Dette ville forklare den økte risikoen for brudd i motsetning til behandlingsnaive pasienter. En evaluering av 24 saksrapporter kom til at risikoen for brudd er størst i perioden 8 til 16 måneder etter siste administrering av denosumab. En mindre studie antyder at osteoklastaktivitet hos pasienter med osteoporotiske brudd faktisk økes etter avsluttet behandling med denosumab sammenlignet med behandlingsnaive pasienter med brudd. I desember 2016 sendte produsenten også leger i Sveits et informasjonsbrev om at i de kliniske studiene på denosumab, var bentetthetsverdien til noen pasienter etter seponering av det monoklonale antistoffet under startverdien før behandlingsstart.

Konklusjon og anbefalinger fra AkdÄ

Til tross for funnene er det ingen standardiserte anbefalinger om hvordan man skal håndtere den økte risikoen for brudd etter at denosumab er avsluttet i praksis. I tillegg er det uklart om bentetthetsverdien faller tilbake til nivået før behandlingsstart eller om det til og med er en overdreven motreaksjon i form av en rebound-effekt med økt beinresorpsjon. I alle fall må imidlertid den økte risikoen for brudd etter seponering av denosumab vurderes. Legemiddelkommisjonen til det tyske legefaget anbefaler å kontrollere bentettheten i løpet av sykdommen og om nødvendig vurdere antiresorptiv behandling med bisfosfonater. Orale bisfosfonater som alendronsyre er de valgte midler for behandling av osteoporose. Før behandling med denosumab, bør den aktuelle uklare situasjonen med hensyn til hva du skal gjøre når behandlingen avsluttes tas i betraktning, og pasienten bør informeres om dette.

Som det er så ofte, er det behov for mer studier og forskning. Ensartede, effektive mottiltak er bare mulig hvis vi vet årsaken til tapet av bentetthet. Fremtiden vil vise seg.

!-- GDPR -->