Cellemodell for sporadisk Parkinsons sykdom

bakgrunn

Ved nevrodegenerativ Parkinsons sykdom er det en dopaminmangel forårsaket av dopaminerge nevroners død. Dopaminmangel fører til de kjente symptomene, som skjelving og langsomme bevegelser.

Omtrent 5 til 10% av Parkinsons pasienter har en definert monogen mutasjon, for eksempel en punktmutasjon eller duplisering i α-synuclein (SNCA) genet. Totalt er mer enn ti gener kjent. Alle kjente mutasjoner har det til felles at det muterte proteinet α-synuclein er avsatt i de dopaminerge nevronene. Det lysosomale rengjøringssystemet til cellene bryter ned disse aggregatene så lenge de ikke er for uttalt eller lysosomal rengjøring også fungerer.

Lite forskning på den sporadiske formen for Parkinsons sykdom så langt

Flertallet av Parkinsons pasienter viser imidlertid en sporadisk sykdom der ingen genmutasjoner blir funnet. Mange faktorer ser ut til å komme sammen her, for eksempel en økt produksjon av α-synuclein på grunn av miljøfaktorer eller flere små genetiske varianter som anses å være "Parkinsons-assosiert". Samlet sett ifølge professor Dr. med. Günter Höglinger fra det tyske samfunnet for nevrologi (DGN) har ifølge dagens kunnskap også en synukleinpatologi [1].

"Så langt har forskning hovedsakelig fokusert på klart definerte, arvelige Parkinsons sykdommer for å forstå de grunnleggende cellulære og molekylære mekanismene i utgangspunktet," forklarer professor Höglinger. "Cellelinje og dyremodeller ble avledet fra dette for å utvikle og teste medisiner."

Målsetting

Forsker rundt Dr. I en aktuell studie undersøkte Alexander H. Laperle fra Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute, Los Angeles (USA) cellekulturer opprettet fra celler fra pasienter med "Young-onset Parkinsons sykdom" [2].

metodikk

I studien ble det opprettet cellekulturer fra celler fra pasienter som utviklet Parkinsons sykdom før fylte 50 år ("Young-onset Parkinsons sykdom") og som ikke hadde noen kjent genetisk defekt. Det var heller ingen tilfeller av Parkinsons pasienter i familiene.

Hele genomet sekvensering ble utført. Forskerne dyrket også pluripotente stamceller (iPSC) fra fibroblaster fra disse pasientene, introduserte dem i et cellekultursystem og differensierte dopaminerge nevroner fra dem.

Resultater

Hele genom-sekvensering avslørte individuelle Parkinsons-assosierte risikovarianter hos mange deltakere.

Økte konsentrasjoner av α-synuklein og fosforylerte proteinkinase Ca ble påvist i de dyrkede dopaminerge nevronene. Videre viste cellene redusert lysosomal metabolisme. I tillegg muliggjorde cellekulturen undersøkelsen av nye terapeutiske tilnærminger. For eksempel la forskerne til en lysosomaktivator (phorbolester, PEP005) til cellekulturen, hvorpå den patologiske a-synukleinakkumuleringen ble redusert.

Konklusjon

I studien klarte forskerne for første gang å etablere en cellemodell av sporadisk Parkinsons sykdom, som også kan brukes til å teste medisiner. Studien viste at phorbolestere var lovende kandidater.

Studieresultatene viser også at den sporadiske formen for Parkinsons sykdom også er svekket i lysosomal cellerensing - muligens fra fødselen. "Å tenke lenger inn i fremtiden, kunne Parkinsons risikokonstellasjon eller den polygene risikoscore tilbys som en del av den etablerte metabolske neonatale screening og terapi for de berørte pasientene startet på et tidlig stadium," forklarer professor Dr. Peter Berlit, generalsekretær i DGN. "I tillegg kan den nye tilnærmingen gjøre det mulig å utvikle målrettede terapier for alle Parkinsons pasienter."

!-- GDPR -->