Metastatisk kolorektal kreft: målrettet kombinasjonsbehandling forbedrer overlevelse

bakgrunn

BRAF V600E-mutasjoner er identifisert hos opptil 15% av pasientene med metastatisk kolorektal kreft (mCRC) og er assosiert med en ugunstig prognose. Hos pasienter som ikke responderer på innledende behandling, er objektive responsrater på standard cellegift og biologiske kombinasjoner generelt mindre enn 10%, med gjennomsnittlig progresjonsfri overlevelse på rundt to måneder og total overlevelse på rundt fire til seks måneder.

Studieforfatter Dr. Scott Kopetz fra UT MD Anderson Cancer Center, i Houston, Texas, USA, presenterte nye studieresultater på ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019, og forklarte at kombinasjonen av tre studerte aktive stoffer er basert på en økende forståelse av aktivering av kreftgener hvordan BRAF og effekten av målrettede terapier bygger seg opp. "Tykktarmskreft reagerer ikke på BRAF-behandling alene fordi tumorcellene tilpasser seg etter den første behandlingen. I den nye trippelmålte terapien bruker vi en vitenskapelig logisk kombinasjon for å hemme BRAF og andre mekanismer ”.

I en foreløpig studie med tretti pasienter ble sikkerheten til kombinasjonen av encorafenib, binimetinib og cetuximab bekreftet hos pasienter med BRAF V600E mutant mCRC etter svikt i ett eller to tidligere forsøk på behandling.

Målsetting

I den randomiserte delen av den globalt gjennomførte, multisenter, åpne fase 3-studien BEACON CRC, undersøkte Kopetz team effektiviteten av trippelkombinasjonen sammenlignet med en dobbel kombinasjon og en standardterapi [1, 2].

metodikk

Pasienter med mCRC med BRAF V600E-mutasjon hvis sykdom hadde utviklet seg etter ett eller to behandlingsforsøk fikk encorafenib og cetuximab med eller uten binimetinib (trippel eller dobbel kombinasjon) sammenlignet med irinotekan eller folinsyre, fluorouracil og irinotecan hver i kombinasjon med cetuximab (kontrollterapi iht. til gjeldende standard for omsorg og avgjørelse fra revisor).

De primære endepunktene var total overlevelse og objektiv responsrate, sammenlignet trippelkombinasjonen med kontrollarmen. De sekundære endepunktene inkluderte total overlevelse for den dobbelte kombinasjonen kontra studiekontrollarmen, samt progresjonsfri overlevelse, responsvarighet og sikkerhet.

Studieresultater

665 pasienter med BRAF V600E mutant mCRC hvis sykdom utviklet seg etter ett eller to behandlingsforsøk ble randomisert til å motta trippelbehandling (encorafenib, binimetinib og cetuximab, n = 224), dobbeltbehandling (encorafenib og cetuximab, n = 220) eller kontrollbehandling med irinotecan eller folinsyre, fluorouracil og irinotecan, hver i kombinasjon med cetuximab (n = 221).

Median totaloverlevelse var 9,0 måneder (95% konfidensintervall [KI]: 8,0-11,4) for den målrettede trippelterapi sammenlignet med 5,4 måneder (95% KI: 4,8-6,6) for kontrollterapi (fareforhold [HR] 0,52; 95 % KI: 0,39-0,7; p <0,0001).

Den objektive responsraten for trippelbehandling var 26% (95% KI: 18% -35%) sammenlignet med 2% (95% KI: <1% -7; p <0,0001) for kontrollterapien.

Median totaloverlevelse for den dobbelte kombinasjonen var 8,4 måneder (95% KI: 7,5-11,0) sammenlignet med kontrollterapien (HR 0,6; 95% KI: 0,45-0,79; p <0,0003). Studien var ikke designet for å sammenligne trippel og dobbel terapi. Ytterligere analyser er planlagt for å identifisere pasienter som mest sannsynlig vil ha fordel av en trippel i stedet for en dobbel kombinasjon.

Den målrettede BRAF V600E-behandlingen ble godt tolerert. Grad 3 eller større bivirkninger oppstod hos 58% av pasientene i trippelbehandling, hos 50% av pasientene i dobbeltbehandling og hos 61% av pasientene i standardbehandling.

"Dette er veldig spennende resultater ettersom vi har prøvd å adressere BRAF-mutant CRC i mange år. Det er oppmuntrende å se en så markant forbedring i total overlevelse og respons hos pasienter med så aggressiv svulstbiologi," sa Scott.

Konklusjon

Studieforfatterne konkluderte ut fra dataene at kombinasjonen av encorafenib, binimetinib og cetuximab forbedret totaloverlevelse og objektiv responsrate hos pasienter med BRAF V600E-mutant mCRC sammenlignet med dagens standard for cellegiftbehandling. Sikkerhetsprofilen i studien var den samme som den kjente sikkerhetsprofilen for hvert legemiddel. Dette målrettede diagrammet skal bli den nye pleiestandarden for denne pasientpopulasjonen.

Prof. Andrés Cervantes fra Biomedical Research Institute INCLIVA ved Universitetet i Valencia i Spania understreket at, gitt de nye dataene, er det viktig å teste alle pasienter med tykktarmskreft for BRAF-mutasjoner.

Han fremhevet også den cellegiftfrie naturen til den målrettede legemiddelkombinasjonen som ble brukt i studien. “For mange andre kreftformer, spesielt tykktarmskreft, brukes biologisk målrettede terapier ofte i kombinasjon med cellegift. Det at vi kan gi denne målrettede kombinasjonen uten cellegift er veldig gode nyheter for pasienter, ikke minst på grunn av bivirkningene de vanligvis har med cellegift, ”la han til.

"Det er også viktig at vi undersøker bruken av den i andre situasjoner, slik at flere pasienter med BRAF-mutasjoner kan ha nytte, for eksempel i mindre avansert metastatisk sykdom og muligens i adjuverende omgivelser etter primæroperasjon med kurativ hensikt."

Studien er registrert hos ClinicalTrials.gov under nummer NCT02928224. Den ble finansiert av Array BioPharma og utført i samarbeid med Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland, Pierre Fabre Medicament og Ono Pharmaceutical Co. Ltd.

En pågående studie (ANCHOR-CRC) undersøker effekten av trippelbehandling som førstelinjebehandling hos pasienter med metastatisk BRAF V600E-mutert kolorektal kreft.