kinasehemmere

applikasjon

Utviklingen av spesifikke kinasehemmere har revolusjonert både onkologi og immunologi. Det individuelle indikasjonsområdet er vanligvis avledet fra kinasen som er målrettet av den respektive inhibitoren. Det store antallet humane kinaser tilbyr et bredt spekter av bruksområder for kinasehemmere innen tumor- og immunterapi.

Effekt

Ulike signalveier er tilgjengelige for å behandle differensierings- eller vekstsignaler på cellenivå og til slutt for å kunne overføre dem til transkripsjonsnivået. Sentrale kontrollpunkter som regulerer disse signalveiene inkluderer fosforyleringsmønstre på proteinnivå. Den negative ladningen til fosfatgruppen kan indusere en konformasjonsendring i de fosforylerte proteinene, noe som utløser nedstrøms protein-protein-interaksjoner. Disse interaksjonene kan igjen føre til fosforyleringer som opprettholder signalkaskaden.

Spesielle enzymer, kinasene, er ansvarlige for fosforylering av proteiner. Kinaser kan lokaliseres cellulært eller transmembrant (reseptortyrosinkinaser, RTK). Generelt har kinaser et ligandbindende domene (LBD) for den byttet stimulus og et domene med kinaseaktivitet som utløser ATP-avhengig overføring av en fosfatgruppe til substratet som inneholder en serin-, treonin- eller tyrosinrest.Kinaser regulerer dermed behandlingen av ligandavhengige differensierings- og vekstsignaler.

I tumorceller kan kinaser være konstitutive og ligand-uavhengige på grunn av mutasjoner, noe som betyr at proliferative signalveier aktiveres permanent og ukontrollert vekst oppstår. Kinasehemmere kan hemme disse overaktive signalveiene ved å forhindre fosforylering på målproteiner ved individuelle koblingspunkter i signalkaskaden og dermed avbryte signaloverføringen. Følgelig kan deres terapeutiske bruk hemme tumorprogresjon og metastase.

Innen immunterapi hemmer kinasehemmere spredningen av autoreaktive immunceller og lindrer derved autoimmunrelaterte symptomer.

Avhengig av substratspesifisiteten er kinasehemmere delt inn i:

  • tyrosinkinasehemmere
  • Serin/treoninkinase-hemmere
  • lipidkinasehemmere

Avhengig av deres virkningsmekanisme og mål, kan kinasehemmere deles videre inn i:

  • Allosteriske hemmere (f.eks. cobimetinib)
  • Konkurrerende hemmere (f.eks. imatinib)
  • Reversible hemmere (f.eks. upadacitinib)
  • Irreversible hemmere (f.eks. ibrutinib)

Avhengig av selektiviteten til kinasehemmeren, kan en ytterligere undergruppering finne sted i:

  • Selektive kinasehemmere
  • multikinasehemmere

bivirkninger

De vanligste bivirkningene av kinasehemmere inkluderer:

  • anemi
  • forstoppelse
  • diaré
  • utslett
  • følsomhet for lys
  • myalgier
  • artralgier
  • ødem
  • vektøkning
  • hodepine
  • blødning
  • Hoste
  • utmattelse
  • øvre luftveisinfeksjoner

interaksjoner

  • CYP3A4: Kinasehemmere er stort sett substrater for CYP3A4, slik at interaksjoner med CYP3A4-induktorer og/eller -hemmere er mulig (avhengig av kinasehemmeren kan interaksjoner med andre CYP-enzymer også være mulig).
  • P-gp: Mange kinasehemmere er substrater for P-glykoprotein efflux transporteren.I tillegg har noen kinasehemmere også en hemmende effekt på P-gp.
  • BCRP-substrater (metotreksat, mitoksantron, rosuvastatin): Noen kinasehemmere er substrater for BCRP og kan interagere med andre BCRP-substrater som ofte brukes i kreftbehandling.
  • Strålebehandling: Noen kinasehemmere kan forbedre strålebehandlingen når de brukes samtidig.
  • Gallesaltbindere (kolestyramin, Cholestagel): Samtidig bruk av gallesaltbindere kan redusere absorpsjonen av kinasehemmere.

kontraindikasjoner

Generelt er bruk av kinasehemmere kontraindisert dersom det er overfølsomhet overfor virkestoffet eller andre komponenter i formuleringen. Avhengig av virkestoffet kan kinasehemmere også være kontraindisert ved aktiv tuberkulose eller alvorlige infeksjoner, leversvikt og graviditet.

alternativer

De eksisterende terapialternativene avhenger av sykdommen, sykdomsstadiet og pasientspesifikke faktorer.

svulstbehandling

  • strålebehandling
  • kjemoterapi
  • antistoff terapi
  • Kirurgisk terapi

Immunterapi (spesielt revmatoid artritt)

  • DMARDs som metotrexat
  • Biologiske stoffer som adalimumab

aktive ingredienser

  • ALK-hemmere: alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, lorlatinib
  • AXL-hemmere: Cabozantinib
  • BCR-ABL-hemmere: bosutinib, dasatinib*, imatinib, nilotinib, ponatinib, regorafenib
  • B-RAF-hemmere: dabrafenib, encorafenib, regorafenib, vemurafenib, sorafenib*
  • BTK-hemmere: Acalabrutinib, Ibrutinib, Zanubrutinib
  • CDK4/6-hemmere: Abemaciclib, Palbociclib, Ribociclib, Trilaciclib
  • CSFR1-hemmere: pexidartinib
  • EGFR-hemmere (inkludert ErbB og Her2): afatinib, brigatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib
  • FGFR-hemmere: erdafitinib, infigratinib, nintedanib, pazopanib, pemigatinib, ponatinib
  • FKBP12/mTor-hemmere: Everolimus, Sirolimus, Temsirolimus
  • IGF-1R-hemmere: Ceritinib
  • JAK-hemmere: baricitinib, upadacitinib, tofacitinib, fedratinib, ruxolitinib
  • Sett-hemmere: Cabozantinib, Dasatinib, Imatinib, Lenvatinib, Pazopanib, Pexidartinib, Ponatinib, Regorafenib, Ripretinib, Sorafenib, Sunitinib*
  • MEK-hemmere: Binimetinib, Cobimetinib, Selumetinib, Trametinib
  • MET-hemmere: Cabozantinib, Capmatinib, Crizotinib, Tepotinib
  • RET-hemmere: alectinib, cabozantinib, lenvatinib, pralsetinib, ponatinib, regorafenib, selpercatinib, sorafenib*, sunitinib*
  • ROS1-hemmere: Brigatinib, Certinib, Crizotinib, Entrectinib
  • PDGFR-hemmere: avapritinib, nilotinib, nintedanib, pazopanib, ripretinib, sunitinib*
  • Src-hemmere: Bosutinib, Dasatinib*
  • Syk-hemmere: fostamatinib
  • VEGFR-hemmere: axitinib, cabozantinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib, ponatinib, regorafenib, sorafenib*, sunitinib*, tivozanib

*Multikinasehemmere

Hint

Mange kinasehemmere er gjenstand for ytterligere individuell overvåking. De berørte preparatene er merket med den svarte trekanten (medisiner som krever ekstra overvåking).

!-- GDPR -->